HEMOCROMATOSIS


¿QUE ES LA HEMOCROMATOSIS? 

El término hemocromatosis describe a un grupo de patologías causadas por el exceso de hierro en el organismo.
El exceso de hierro puede deberse básicamente a dos tipos de alteraciones: 

1) A enfermedades genéticas que afectan a la capacidad de absorción del hierro (hemocromatosis hereditaria, genética o primaria). La forma de hemocromatosis hereditarias suelen afectar a varones de más de 50 años (aunque también existen casos que afectan a mujeres y a jóvenes) 

2) O también tratarse de pacientes que sufren de anemia crónica, en los que el exceso de hierro se debe al depósito paulatino del hierro procedente de transfusiones repetidas (hemocromatosis adquirida o secundaria). Las hemocromatosis adquiridas suelen afectar a jóvenes con anemias graves de origen genético y que requieren transfusión (talasemia mayor, drepanocitosis) o a personas mayores con anemias crónicas adquiridas (síndromes mielodisplásicos). 

El hierro es un elemento indispensable para la vida. Es su capacidad para adquirir y ceder electrones lo que le da este papel primordial en la biología. No obstante, sus funciones deben ejecutarse bajo un estricto control.
Cuando el hierro se presenta en exceso no es posible controlar sus funciones y se convierte en una substancia peligrosa capaz de generar radicales libres. 

Los radicales libres son especies químicas con alto poder reactivo que lesionan irreversiblemente aquellas moléculas con las que interaccionan. Este daño molecular termina por traducirse en daño tisular y orgánico. Los órganos más comúnmente afectados son el hígado, el páncreas, el corazón, los sistemas hormonales y las articulaciones. El exceso de hierro también puede causar cáncer, fundamentalmente hepático. 

SINTOMAS
En lineas generales los principales síntomas son:

• Dolores articulares
• Fatiga
• Falta de energía
• Pérdida de peso
• Oscurecimiento generalizado de la piel (a menudo denominado como bronceado)
• Dolor abdominal
• Pérdida del deseo sexual
• Atrofia testicular
• Pérdida del vello corporal
• Debilidad
• Problemas cardíacos
• Síntomas relacionados con el inicio de la diabetes 


EVOLUCION DE LA ENFERMEDAD 

Ya en fase muy inicial y cuando a veces todavía no son apreciables lesiones patológicas en ningún órgano, los pacientes con sobrecarga de hierro pueden experimentar intensa fatiga y somnolencia. En algunos pacientes, estos síntomas son predominantes durante todo el curso de su enfermedad, llegando en algunos casos a causar un importante trastorno de su vida laboral y familiar. 

Son frecuentes los síntomas asociados a disfunción hepática (debilidad, problemas en la coagulación de la sangre, retención hídrica) ya que el hígado suele ser el órgano más afectado. En casos de afectación hepática severa pueden aparecer síntomas ligados a la insuficiencia hepática grave (hemorragias digestivas, alteración del nivel de conciencia, acúmulo de agua en el abdomen (ascitis)). 

En la hemocromatosis adquirida y la hereditaria – juvenil puede ser el corazón el órgano diana de la enfermedad y la insuficiencia cardíaca su más temible complicación. De hecho, en los pacientes con sobrecarga férrica secundaria a transfusiones repetidas por anemia crónica puede ser éste el órgano más afectado y el que limite la supervivencia.
 
En estos pacientes también es común la aparición de diabetes sacarina a consecuencia de la lesión pancreática. La diabetes de estas personas se trata igual que la idiopática, a base de dieta, ejercicio físico, antidiabéticos orales e insulina. Las complicaciones ligadas a esta enfermedad también son las mismas. 

La enfermedad articular es frecuente en los pacientes con sobrecarga férrica (artritis, artrosis...). Es más frecuente la afectación de pequeñas articulaciones de la mano, aunque puede darse en otras localizaciones, como la cadera.
 
La desaparición de la menstruación en las mujeres y la impotencia en varones son síntomas no habituales de este trastorno. Su origen se encuentra en la lesión de órganos endocrinos debida a sobrecarga de hierro. 

Por último, es frecuente que los pacientes con sobrecarga férrica muestren oscurecimiento cutáneo, aunque este dato no se presenta siempre.


DIAGNOSTICO 

Biopsia hepática: El método de referencia para la determinación del hierro corporal consiste en la cuantificación bioquímica del hierro en la biopsia hepática. Aunque preciso y útil, este método es invasivo y no exento de morbilidad. Permite la revisión histológica de la arquitectura hepática, lo cual mejora la información sobre la situación clínica del paciente. No obstante, los riesgos que conlleva hacen que esta prueba se use cada vez menos. Su uso se complica todavía más en aquellos pacientes con hemocromatosis secundaria a transfusiones (habitualmente con anemia crónica) que requieren controles periódicos, especialmente en niños. 

Susceptometría magnética (SQUID): Este método no invasivo ha demostrado una gran fiabilidad y precisión en la cuantificación del hierro corporal. Ha demostrado su utilidad en el diagnóstico de pacientes con hemocromatosis primaria y secundaria. Sin embargo, su altísimo coste de compra y mantenimiento y su baja versatilidad han hecho que sólo unos pocos centros en el mundo hayan adquirido aparatos de este tipo. No existe ninguno en España ni en Latinoamérica.
Resonancia magnética: Se trata del método más prometedor y posiblemente se convertirá en pocos años en el método de referencia. Al no tratarse de un método invasivo puede repetirse cuantas veces sea necesario. En este sentido es ideal para los niños. Algunos grupos especializados ya la utilizan rutinariamente en el diagnóstico de los pacientes. No obstante, presenta un importante problema; en general precisa una calibración previa con un grupo de pacientes con concentraciones hepáticas de hierro ya conocidas (un requisito al alcance de pocos servicios de resonancia magnética). Recientemente se han publicado resultados muy esperanzadores utilizando un método comercial (Ferriscan). Esta metodología no precisa calibración previa y parece ideal para la valoración de los pacientes con hemocromatosis secundaria y cuantificación del hierro en órganos distintos al hígado, como el corazón. Hasta que tecnologías de este tipo estén disponibles, el uso de resonancia magnética suele servir únicamente para una valoración cualitativa (no cuantitativa) del hierro corporal. 

Flebotomía cuantitativa: En aquellos tipos de hemocromatosis (primarias) en las que el tratamiento de elección son las flebotomías, puede recurrirse a la cuantificación de las mismas para evaluar el contenido en hierro del organismo. Cada flebotomía de 450 ml corresponde aproximadamente a 0.2 gr de hierro extraído. Sumando flebotomías puede deducirse la cantidad total de hierro que el paciente tenía atesorado. Suele considerarse una cifra netamente patológica el poder extraer más de 5 gr. De hierro almacenado. 

El diagnóstico de la hemocromatosis primaria (hereditaria):
El problema fundamental de la hemocromatosis hereditaria es su diagnóstico. Los pacientes diagnosticados en edades tempranas (antes de los 30 años) tienen un pronóstico excelente si se someten a un tratamiento eficaz. Sin embargo, esta enfermedad no da síntomas a estas edades; por lo que el diagnóstico debe sospecharse a través de test de laboratorio.
Fundamentalmente existen 2 test para la sospecha – diagnóstico de la enfermedad.
• Índice de saturación de la transferrina. Consiste en medir la saturación en hierro que presenta su proteína transportadora en suero. Valores superiores a un 50% en dos ocasiones son sugestivos de la enfermedad. Se trata de un test barato aunque no específico; apto para el cribado de la población.
• Mutaciones del gen HFE. Un 70% – 80% de los pacientes con hemocromatosis hereditaria presentan mutaciones de un gen denominado HFE. La mutación más prevalente es la denominada C282Y en forma homozigota (heredada por partida doble, de padre y madre). Menos frecuentemente puede hallarse una combinación de esta misma mutación en forma heterozigota con la denominada H63D también en forma heterozigota (heterocigotos dobles). Los pacientes con sobrecarga bioquímica de hierro (elevación del índice de saturación de la transferrina y/o de la ferritina sérica) y las mutaciones descritas pueden ser directamente diagnosticados de hemocromatosis hereditaria.
Existen personas con hemacromatosis hereditaria sin presentar elevación del índice de saturación de la transferrina o sin mutaciones del gen HFE. Estas personas tienen en común el presentar elevados niveles en sangre de una proteína denominada ferritina. Su diagnóstico es complejo y precisa de un equipo médico muy especializado. 

El diagnóstico en la hemocromatosis secundaria:
Existen diversas patologías, fundamentalmente anemias crónicas hereditarias o anemias crónicas adquiridas cuyo tratamiento se basa en las transfusiones periódicas de concentrados de hematíes. Cada bolsa de sangre transfundida equivale aproximadamente a 0.2 gramos de hierro que se deposita en el organismo, fundamentalmente en el hígado. No existen mecanismos fisiológicos capaces de eliminar este hierro “transfundido” por lo que se acumula bolsa tras bolsa. Transcurridas 10 transfusiones (20 bolsas) el acúmulo férrico se aproxima a los 5 gr, cantidad que empieza a ser tóxica. Es fácil calcular qué sobrecarga presenta un paciente con hemocromatosis secundaria; basta con calcular la cantidad de sangre transfundida. Sin embargo, resulta más difícil decidir en qué momento debe iniciare la terapéutica capaz de corregir dicha sobrecarga o qué método emplear para controlar la efectividad del tratamiento propuesto y el grado de depleción. Clásicamente se usaba la biopsia hepática seriada como método de control. En aquellos centros que dispusieron de SQUID (3 en todo el mundo) éste procedimiento substituyó a la biopsia. Recientemente, la resonancia magnética se usa cada vez más para esta labor. No obstante, la práctica habitual es iniciar el tratamiento cuando el paciente presenta niveles de ferritina de 1000 – 2000 mg/l.

Signos y exámenes
Un examen físico muestra un agrandamiento del hígado, agrandamiento del bazo y cambios en el color de la piel.
Los exámenes de sangre pueden ayudar a elaborar el diagnóstico y son, entre otros:
• Hierro en suero (alto)
• TIBC (reducida)
• Ferritina en suero (alta)
• Porcentaje de saturación de transferrina (alto)
El diagnóstico puede confirmarse con una biopsia del hígado o una flebotomía, un procedimiento por medio del cual se extrae sangre para disminuir la cantidad de hierro en el cuerpo.
Recientemente, se han encontrado defectos genéticos en algunas familias con antecedentes de hemocromatosis. Se pueden utilizar exámenes de sangre para buscar estos cambios genéticos y confirmar el diagnóstico de la enfermedad, al igual que determinar quién pueden estar en alto riesgo de desarrollarla.
Otros exámenes pueden ser pruebas de la función hepática, tomografía computarizada, IRM, ecografía, TAC helicoidal bifásica, alfafetoproteínas, glucosa, PIVKA II, pruebas de detección para hepatitis y ECG. 

TRATAMIENTO

El tratamiento de la sobrecarga férrica difiere radicalmente según la causa que la ha motivado.
En los casos de hemocromatosis primaria (hereditaria) el trastorno se produce por una absorción intestinal de hierro incrementada durante toda la vida. En estos casos, el tratamiento de elección son las flebotomías. Solamente si el paciente presenta anemia significativa o una contraindicación formal a las flebotomías se preferirá el uso de quelantes del hierro.
Los casos de hemocromatosis secundaria (adquirida) se deben al acúmulo de hierro generalmente causado por transfusiones periódicas. Usualmente, la causa de dichas transfusiones es una anemia crónica grave. No es posible pues tratar a los pacientes con flebotomías. Debe recurrirse siempre al uso de quelantes del hierro.

Cómo se realizan las flebotomías
La flebotomía es un tratamiento antiquísimo, que se practicaba durante la edad media para equilibrar “los cuatro humores”; base de la salud (según las creencias al uso). En la actualidad, las flebotomías sólo se utilizan para equilibrar el hematocrito en algunas enfermedades (policitemia) y para disminuir los depósitos corporales de hierro en la hemocromatosis primaria. La idea es extraer unos 450 ml de sangre que comportan 0.2 gr de hierro; estimulando a la vez la eritropoyesis. Con la repetición normalmente semanal del procedimiento se consigue deplecionar efectivamente al paciente de este metal. Habitualmente, las flebotomías se inician cuando la concentración de ferritina es > 300 microg/L en varones y > 200 microg/L en mujeres, y se mantienen hasta que la ferritina es < 50 microg/L. Habitualmente se controla el nivel de hemoglobina cada 4 – 6 extracciones (para evitar que el paciente sufra anemia). Suele tratarse de un procedimiento muy bien tolerado. Cuando el paciente ha deplecionado sus niveles de hierro se practican flebotomías cada 3 – 4 meses como “mantenimiento” durante toda la vida.
Recientemente, la Sociedad Española de Transfusión Sanguínea ha admitido que la sangre procedente de las flebotomías puede usarse para transfusión heteróloga. Para que esta idea sea una realidad deben soslayarse algunos problemas legales menores.
Cómo se trata la hemocromatosis secundaria
El fármaco “decano” en el tratamiento de la sobrecarga secundaria de hierro es la deferoxamina. Este quelante del hierro lleva en uso más de 35 años en todo el mundo y un gran número de estudios han ofrecido una clara evidencia de que una terapia quelante eficaz puede detener la progresión de la enfermedad por sobrecarga de hierro y evitar la muerte precoz por esta causa. La desferoxamina se puede administrar por vía intramuscular y subcutánea lenta (ésta última es la forma de administración más usualmente utilizada). Sus efectos secundarios incluyen reacciones locales y dolor, reacciones alérgicas y alteraciones oculares o auditivas que pueden llegar a ser graves. La desferoxamina tiene una alta selectividad y afinidad por el hierro, de forma que una molécula de desferoxamina se une a un átomo de hierro formando un complejo estable que se excreta por la bilis y la orina. Sin embargo, la desferoxamina es una molécula de gran tamaño con escasa absorción por vía oral y vida media corta. Ello hace que la forma de administración más usual sea la infusión subcutánea en un período de 8 – 12 horas, y de tres a 7 días a la semana (generalmente durante la noche). Esta forma de administración causa muchos problemas. Por una parte los sistemas perfusores necesarios pueden ser difíciles de hallar y manejar. Por otra, muchos pacientes, sobre todo personas mayores con poca movilidad, no son capaces de llevar a cabo el tratamiento correcto de forma continuada y suelen abandonar el mismo a los pocos meses de iniciado. Este factor ha llevado a una continua búsqueda de un quelante de hierro con biodisponibilidad oral y con una actividad similar a desferoxamina.
Un segundo producto aprobado en Europa (No en EEUU o Canadá) en caso de fracaso al tratamiento con desferoxamina o como tratamiento combinado es la deferiprona. Este fármaco es de fácil administración pero no es un quelante tan efectivo como desferoxamina. Además, los estudios realizados con niños han sido escasos y no se han realizado estudios con pacientes afectos de síndrome mielodisplásico. Otro dato a tener en cuenta es que en algunos pacientes se ha descrito la aparición de leucopenia grave, lo que ha frenado durante largo tiempo un uso más amplio.
La Administración Norteamericana para el control de los alimentos y fármacos (FDA) ha aprobado la utilización de un tercer quelante del hierro (Deferasirox) para el tratamiento de la sobrecarga crónica de hierro debida a transfusiones de sangre con un administración diaria y por vía oral. Dicho fármaco también ha sido por la Agencia Europea Reguladora de fármacos y finalmente su uso en España ha sido autorizado por el Ministerio de Sanidad. Deferasirox es una molécula de nuevo diseño que se administra una vez al dia tras la disolución de los comprimidos en agua o zumo de naranja. Un ensayo Fase III comparativo con desferoxamina en el que han participado más de 1000 niños y adultos ha puesto de manifiesto que Deferasirox reduce significativamente la concentración hepática de hierro con dosis de 20-30 mg/kg/dia. Los pacientes sufrían talasemia, drepanocitosis, otras anemias poco frecuentes o síndromes mielodisplásicos. Los efectos adversos comunicados fueron náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, exantema y aumento de la creatinina en suero En algunos casos (al igual que con la desferoxamina) se han comunicado transtornos oculares y auditivos aunque por lo general el fármaco fue bien tolerado. Todos los datos apuntan a que el tratamiento de los pacientes con anemia secundaria mediante este fármaco será muy esperanzador, pero debe administrarse con gran precaución y por parte de médicos especializados en el tratamiento de este tipo de pacientes.
El objetivo del tratamiento es extraer el exceso de hierro del cuerpo y brindar tratamiento a los órganos dañados.
La remoción del hierro se hace a través de una flebotomía (extracción de sangre), extrayendo medio litro de sangre del cuerpo semanalmente durante 2 ó 3 años hasta que se reduzca el nivel de hierro. Después de esto, se necesita una flebotomía menos frecuente para mantener los niveles de hierro dentro de los límites normales. La frecuencia de este procedimiento depende de los síntomas y de los niveles de hemoglobina y ferritina en suero.
La pérdida del deseo sexual y el cambio de las características sexuales secundarias mejoran con una terapia de testosterona. Igualmente, se deben tratar las afecciones como la diabetes, la artritis, la insuficiencia hepática y la insuficiencia cardíaca.
Las personas a las que se les diagnostica hemocromatosis deben seguir un régimen dietético especial para que los niveles de hierro no aumenten. Esta dieta prohíbe el consumo de alcohol, especialmente para pacientes que han sufrido daño hepático. Las personas con hemocromatosis también tienen que evitar el consumo de pastillas o vitaminas que contengan hierro, suplementos vitamínicos, utensilios de cocina fabricados con hierro, productos de mar crudos (pueden comerse cocidos) o alimentos procesados y fortificados, como algunos cereales para desayunar que contienen hierro al 100%.
PRONOSTICO
Cuanto antes se haga el diagnóstico y se inicie el tratamiento, mejor será el pronóstico. Si el tratamiento comienza antes de que algún órgano se afecte, las afecciones, como enfermedad hepática, cardiopatía, artritis y diabetes generalmente se pueden prevenir.
La recuperación de la persona depende de la magnitud del daño a órganos. Parte de este daño a los órganos afectados puede neutralizarse cuando se hace un diagnóstico precoz de la hemocromatosis y se trata de manera agresiva con flebotomía.
Se están haciendo esfuerzos para promover las pruebas de detección para la hemocromatosis con el fin de hacer el diagnóstico y tratamiento más temprano.
Complicaciones
• Insuficiencia hepática
• Cáncer del hígado
Situaciones que requieren asistencia médica
Se debe buscar asistencia médica si se desarrollan los síntomas de la hemocromatosis. Asimismo, se debe hacer un examen si un miembro de la familia ha sido diagnosticado con hemocromatosis.
Prevención
Realizarle pruebas de detección a los miembros de la familia de la persona a la cual se le ha diagnosticado hemocromatosis puede ayudar para descubrir la enfermedad en forma temprana, de tal manera que se puede iniciar el tratamiento antes de que se produzca daño a los órganos en otros familiares afectados